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En los origenes coloniales de la ciudad, '''Pedro de Valdivia''' destinó el solar del costado norponiente de la Plaza Mayor para erigir un templo. Este debió ser reconstruido en cinco ocasiones durante tres siglos (1566, 1571, 1670, 1679 y 1748), a raíz de los daños causados por incendios y terremotos.
{{dato|* En los inicios de la ciudad, mientras se realizaba la construcción del Templo Mayor, los servicios religiosos eran celebrados en la puerta de la Casa del Gobernador, donde actualmente se encuentra el Correo Central.* Durante la colonia, muchas fiestas religiosas se desarrollaban en torno al espacio de la Catedral. Las grandes procesiones, como la de Semana Santa o del Corpus ocurrían en la plaza, aledañas al templo. Asimismo, motivo de las fiestas del apóstol Santiago, patrono de la capital, se llevaba a cabo el paseo del estandarte, con juegos de cañas y sortijas, además de corridas de toros, para lo cual se cerraba la plaza.}}
El primer templo oficial de Santiago inició su construcción el año 1566, finalizando alrededor del 1600. De dimensiones mucho menores a la actual, contaba con un lujoso alhajamiento. Su acceso en ese entonces correspondía a la actual calle Catedral, característica que se mantuvo hasta el siglo XVIII, cuando el acceso se trasladó hacia la plaza. El 13 de mayo de 1647, un terremoto afectó a la zona central de Chile, destruyendo casi la totalidad de la ciudad junto a la catedral. Gracias a la gestión del obispo '''Gaspar de Villarroel''', la catedral fue rápidamente retocada. Sin embargo, en 1657 un nuevo temblor arruinó casi por completo su estructura, por lo que debió realizarse una segunda restauración entre 1662 y 1687, año en la que fue consagrada.
