Plantilla:Museo historico nacional
El emplazamiento también era parte del solar de Pedro de Valdivia. El edificio del museo correspondía al edificio de la Real Audiencia, máximo tribunal colonial del país, y posee una amplia gama de colecciones arqueológicas, pinturas, curiosidades y objetos de la historia de nuestro país.
La Real Audiencia fue fundada en Concepción en 1567 -aún no estaba del todo claro la preeminencia de Santiago-, y recién en a partir de 1609 comenzó a operar en Santiago el Tribunal de la Real Audiencia y Cajas Reales. Se construyeron dos edificios, destruidos por los terremotos de 1647 (el "terremoto magno") y 1730. Finalmente, entre 1804 y 1807 se construyó el edificio que hoy conocemos, diseño del arquitecto Juan José de Goycolea y Zañartu, discípulo de Toesca, en estilo neoclásico, con albañilería de ladrillo.
En la Patria Vieja se suprimió la Real Audiencia, reemplazándola por un Tribunal Judicial. El edificio luego se transformó en la sede del Primer Congreso Nacional (4 de julio de 1811), y Casa de Gobierno entre 1812 y 1814. Una vez reestablecida la autoridad española tras el desastre de Rancagua la Real Audiencia fue reinstalada.
Una vez establecida la independencia en forma definitiva el Cabildo de Santiago se reunió en este edificio. Se propuso nombrar como autoridad al general José de San Martín. El argentino rechazó la designación (su plan era avanzar hacia Perú), y los despechados miembros del Cabildo se volvieron a reunir. Se propuso el cargo de Director Supremo a Bernardo O’Higgins. El 12 de febrero de 1818 se declaró la independencia en Talca, mientras que en Santiago se realizó una ceremonia pública en la Plaza de Armas, y al interior de este edificio. Así, ese mismo año el palacio fue renombrado por Bernardo O’Higgins como Palacio de la Independencia.
El edificio, apodado Palacio de las Cajas, fue casa de gobierno hasta 1845, año en el que el presidente Manuel Bulnes trasladó la sede del ejecutivo a la antigua Real Casa de Moneda, actual Palacio de La Moneda. El edificio continuó su función pública, transformándose en sede de la Intendencia de Santiago hasta 1929, y luego en la oficina de Correos y Telégrafos hasta 1978.
En 1969 el edificio fue declarado Monumento Histórico. En 1977 pasó a manos del Museo. Fue restaurado y acondicionado para albergar las colecciones histórico patrimoniales. En septiembre de 1982, abrió sus puertas a público.
En 2019 fue cerrado para una restauración, remodelación y ampliación de tres años, con un nuevo edificio que añadirá más de 3500 m2 al inmueble. Se contemplan nuevas salas de exhibición, salas educativas, cafetería, y un auditorio de alto estándar.
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