Esta calle ha tomado distintos nombres a lo largo de su historia. Durante la colonia era llamada el "''callejón de las caballerizas''", debido a que en ella se encontraban las caballerizas de don '''Mateo de Toro y Zambrano'''. Posteriormente pasó a llamarse "''La Moneda Real''", debido a que en la esquina de Huérfanos y Morandé fueron acuñadas las primeras monedas por '''Francisco García Huidobro ''' en la primera fábrica de monedas. Tras ello, alrededor de 1780, pasó a llamarse "''Calle del Regente''" con la instalación de la vivienda del regente de Santiago '''Tomás Alvarez de Acevedo'''.

Finalmente, fue fundado el '''Hospicio de los Pobres''', con "''recogimiento y crianza de huérfanos''", institución que asistió a casi 4000 mujeres enfermas de la epidemia de cólera que azotó la ciudad entre 1870 y 1880. Los huérfanos de las mujeres que murieron tras esta epidemia siguieron viviendo en la hospedería, de ahí que se convirtiera en la calle "''de los huérfanos''"

Hacia finales del siglo XVIII, aparecen bancos y sociedades anónimas, así como exclusivas tiendas de moda femenina (destacando la '''Casa Para ''' entre ellas), anticuarios, bares y mansiones.

Durante los años '30 y '40 del siglo XX, la calle se convirtió el la meca del espectáculo chileno, en la cual existían múltiples teatros, cines y cabarets. Destacaban los cines '''Rex ''' y '''Central''', así como los teatros '''Opera ''' (que acogió al show revisteril Bim-Bam-Bum), y del '''Angel'''. En ellos se hacían presentaciones en vivo, estrenos de películas, rotativas, matinées, obras de teatro y diversos tipos de shows.

Entre los años '73 y '79 la calle fue personalizado peatonalizada por tramos. Sin embargo, debido a la censura y toques de queda de la dictadura, el sector desarrolló un lento declive, en el cual las salas de espectáculos cerraron o pasaron a ser cines para adultos. Los últimos cines cerraron entre la década de los '90 y 2000.